診療科・部門

進行した胃がんに対する薬物療法

胃がんでは、腺がんというがん細胞が最も多いです。
胃がん細胞には、がん細胞を増殖させる因子HER2蛋白が過剰をもつHER2陽性胃がんと、HER2蛋白が過剰発現していないHER2陰性胃がんがあります。HER2発現は胃がん組織を採取して特殊検査で判定します。

HER2陽性胃がんに対しての薬物療法

最も効果が期待されるのは
・抗HER2抗体：トラスツズマブ
・フッ化ピリミジン系殺細胞薬：エスワン、カペシタビン、フルオロウラシル
・プラチナ系殺細胞薬：シスプラチン、オキサリプラチン
の3種類を組み合わせて投薬する方法（レジメン）です。

例）トラスツズマブ+エスワン+シスプラチン

これらの治療は、6割程度の患者で、がんが半分以下に小さくなり、命を伸ばせることが期待されます。有害事象（副作用など）は、食思不振、吐き気、白血球が減る（感染症にかかりやすくなる）、腎臓など臓器障害、手足のしびれ、便通異常（便秘、下痢）などが代表的です。
この治療での効果不十分な場合には、2次治療として、パクリタキセル+サイラムザ（タキサン系殺細胞薬+腫瘍血管阻害抗体）という組み合わせ治療や、3次治療として、トラスツズマブ・デルクステカンという抗HER2抗体結合殺細胞薬治療が効果があると期待されます。

HER2陰性胃がんに対しての薬物療法

・フッ化ピリミジン系殺細胞薬：エスワン、カペシタビン、フルオロウラシル
・プラチナ系殺細胞薬：シスプラチン、オキサリプラチン
・抗PD-1抗体薬：ニボルマブ
を用いる治療が最も期待されている治療です。

例）ニボルマブ+エスワン+オキサリプラチン などが行われます。

殺細胞薬2つの組み合わせ治療のみでも高い効果が得られていましたが、免疫治療薬であるニボルマブを加えたことで、さらに効果が高まりました。ニボルマブはがん細胞を攻撃する免疫細胞（リンパ球）が働きやすくする抗体薬です。免疫治療薬で効果がみられる症例では、その効果持続期間が長いことをよく経験します。
有害事象（副作用など）は、食欲低下、吐き気、白血球減少、便通異常などに加え、免疫が正常細胞をも攻撃することで引き起こされる自己免疫疾患や免疫関連有害反応がみられることがあります。免疫関連有害反応の頻度は高くありませんが、ときに強い反応が起こることもあるため、よく注意しておく必要があります。
この治療での効果が不十分な場合には、2次治療として、パクリタキセル+サイラムザが効果の期待できる治療です。3次治療として、トリフルリジン・チピラシルやイリノテカンといった薬剤での治療で効果が認められています。

大腸がんの治療は切除が最も効果の高い治療ですが、進行した大腸がんでは切除できないことも少なくなく、そのような切除不能大腸がんは薬物療法で小さくしたり、長く抑える戦略をとります。
大腸がんの薬物療法には、カギとなる殺細胞薬が3タイプあります。

A）フッ化ピリミジン系殺細胞薬：フルオロウラシル、カペシタビン、エスワン
B）プラチナ系殺細胞薬：オキサリプラチン
C）トポイソメラーゼ阻害殺細胞薬：イリノテカン です。

・単剤治療では、Aのフッ化ピリミジン系のみ
・2剤併用では、A+B または A+C
・3剤併用では、A+B+C
が用いられます。

副作用と効果のバランスから、2剤併用がもっとも使用されてきましたが、体の状態やがんの性質、進行程度によって、単剤や3剤治療も選ばれます。

・VEGF関連抗体薬等：ベバシズマブ、アフリベルセプト、ラムシルマブ
・抗EGFR抗体薬：セツキシマブ、パニツムマブ

例）カペシタビン+オキサリプラチン+ベバシズマブ
例）フルオロウラシル（+レボホリナート）+イリノテカン+セツキシマブ

組み合わせが多彩ですが、がん細胞の遺伝子変異の特性や、患者自身の基礎疾患などを考慮し、薬剤毎に異なる有害反応（副作用など）のタイプによって、どの組み合わせにするかを検討します。また、最初の治療として選んだ組み合わせで効果が不十分な場合には次の治療（2次治療）で違う組み合わせで使用すると効果が得られることもあります。
有害事象（副作用など）は、それぞれの薬剤によって異なります。白血球が減り、感染症にかかりやすくなる。 血小板が減ると、出血しやすくなり、血が止まりにくくなる。食欲が落ちる、吐き気がする、ムカムカした感じがする。便秘、下痢になりやすい。口内炎ができる。味覚障害。手足がしびれる。脱毛、皮膚障害。肝障害などが代表的です。

バイオマーカーによる治療法選択

大腸がん細胞での特性、バイオマーカーというものが研究され、特性に応じて薬剤選択が優先されるようになっています。

KRAS, NRAS, BRAF野生型

抗EGFR抗体は、がん細胞が増える（増殖する）のを促進さえる信号をブロックさせることで、がん細胞を自滅させる効果を持っていますが、信号を伝える蛋白自体に異常があって暴走させているがん細胞もあり、そのようながん細胞には抗EGFR抗体での治療が無効であることが分かっています。暴走する細胞にはKRAS, NRAS, BRAFという蛋白を作らせる遺伝子異常がありますので、KRAS, NRAS, BRAF遺伝子異常があるかどうかを薬物療法前に調べておき、同異常がないがんに対してのみ抗EGFR抗体薬を使用するようにしています。

BRAF V600E変異陽性大腸がん

最近は、BRAF V600E遺伝子異常がある大腸がんにBRAF阻害剤を用いて治療する方法が開発され、効果を上げています。
初回の治療ではFOLFOX+Beva（フルオロウラシル、レボホリナート、オキサリプラチン、ベバシズマブ）あるいは、FOLFOXIRI+Beva（フルオロウラシル、レボホリナート、イリノテカン、オキサリプラチン、ベバシズマブ）が用いられることが多く、有効性が期待できますが、BRAF野生型（変異がないタイプ）に比べて治療効果の持続期間が短い傾向にあり、その次の治療として、BRAF阻害剤エンコラフェニブを用いる治療が行われます。

例）エンコラフェニブ+セツキシマブ（±ビニメチニブ）

MSI-High/dMMR大腸がん

免疫治療が効く大腸がんのタイプも一部わかってきました。
正常の細胞でも、がん細胞でも、細胞が増えるときには遺伝子を複製しますが、複製にミスがおきることがあり、そのミスを修復する機能が備わっています。修復機構の一つがミスマッチ修復（mismatch repair：MMR）機能で、この機能が低下しているものをMMR欠損（deficient）：dMMRと表します。dMMRの細胞ではマイクロサテライト不安定性（microsatelliteinstability：MSI）が高くなるため、この頻度を検査し、MSI-High（高頻度不安定性）の場合は、dMMRであると判定しています。
dMMRのがん細胞では、設計図である遺伝子にミスが多発するため、通常の細胞が持たない蛋白を多く作り、その結果、通常にはない蛋白断片ペプチドを目印に免疫細胞が攻撃をしかけやすくなります。この状態に免疫治療薬であるペムブロリズマブ、ニボルマブを投与すると、免疫細胞によってがん細胞が攻撃され、排除されます。

例1）ペムブロリズマブ
例2）ニボルマブ+イピリムマブ
という治療が用いられます。

有害反応として、免疫が活性化することで、免疫細胞ががんではない細胞、臓器を攻撃することで生じる副作用（免疫関連有害事象：ir-AE）が起きることがあります。大腸炎、間質性肺障害、肝障害、皮膚障害、内分泌障害（糖尿病、甲状腺障害など）、腎障害などが知られています。頻度は少ないですが、重篤なこともあるため、注意が必要です。

このほか、大腸がんが発生した部位でも、治療反応性が違うことも指摘されています。大腸は長い臓器で、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、S状結腸、直腸があり、盲腸から横行結腸までを右側結腸、下行結腸から直腸までを左側結腸と分けられます。左側結腸がんでは抗EGFR抗体薬がより効果であるとのデータがあり、抗EGFR抗体薬使用を優先して検討されます。

おなかの中でも真ん中に位置し、背中に張り付くようにある膵臓に発生したがんです。早期には見つかりにくく、診断がついたときには進行がんになっていることが多く、根治が難しいことが特徴の一つです。
外科手術が最も強力な治療法ですが、根治の可能性を向上させる目的で、薬物療法を組み合わせることも多くなっています。手術前に行う術前補助化学療法、手術後に行う術後補助化学療法があります。複数治療を組み合わせる治療を集学的治療と呼びます。
進行が速く、切除できない場合、転移がある場合、術後に再発した場合などは、切除不能な膵がんとして、がん薬物療法が主体となります。局所進行と呼ばれる、おおもとの膵臓にできたがんが周りへの浸潤が強いものでは、放射線治療と薬物療法の併用による集学的治療が行われることもあります。

膵臓がんに用いる抗悪性腫瘍薬

下記の薬剤を組み合わせで用いられます。
・ フルオロウラシル+レボホリナート：FU+LV
・ オキサリプラチン：OX
・ イリノテカン：IRI、ナノリポソーム型イリノテカン：nal-IRI
・ ゲムシタビン：GEM
・ ナノアルブミン結合パクリタキセル：nab-PTX
・ エスワン：S-1

切除不能あるいは転移のある進行膵がんへの薬物療法

最初の治療として、
・FOLFIRINOX：FU+LV, IRI, OXを組み合わせた治療
・GEM+nabPTX：GEM, nab-PTXを組み合わせた治療
のどちらかを行うことが多いです。

膵がんの患者の中にはBRCA遺伝子異常が関係している方も少なからずおられることがわかり、そのような膵がんではPARP阻害剤オラパリブを用いて、がんが増大するのを長く抑えるという治療法も開発されました。この薬剤はオキサリプラチンというプラチナ系殺細胞薬での治療で効果があった患者で有用であるため、BRCA遺伝子異常を持つ膵がん患者ではオキサリプラチンを含む治療FOLFIRINOXを選ぶことが多くなりました。
しかし、FOLFIRINOXは3種類の殺細胞を使用し、有害反応（副作用など）が強い印象があります。もう一つのGEM+nabPTXも有効な治療法で、有害反応が制御しやすく、日本人ではむしろこちらの方が効果的かもしれません。特に高齢者など、予備力が弱い方ではGEM+nabPTXが勧められます。
どちらの治療でも、白血球減少、血小板減少、手足のしびれ、脱毛、食指低下、嘔気、便秘、下痢、口内炎、味覚障害、臓器障害などの有害反応（副作用など）が起こりえます。2剤治療のGEM+nabPTXと3剤治療FOLFIRINOXでは、FOLFIRINOXの有害反応がやや強い印象はありますが、減量など、適切に管理することで実施可能です。

補助化学療法

術前補助化学療法

GEM+S1療法を行い、転移や微細な周囲浸潤を抑えた上で、外科切除へ向かいます。

術後補助化学療法

S-1の内服療法です。外科切除の後、再発を予防する目的に行われます。

食道は口（口腔）から胃の間をつなぐ消化管で、胸の真ん中を通っています。内腔（管の内側）は扁平上皮でおおわれていて、日本では扁平上皮細胞が悪性化した扁平上皮細胞が多いです。欧米では、胃がんに似た腺細胞が悪性化した腺がんが多いです。
固形がん（塊をつくるがん）は外科切除が最も効果的なのですが、扁平上皮がんでは、放射線+殺細胞薬治療での効果も高いため、状態によって、放射線+殺細胞薬治療（化学放射線療法 ：chemoradiotherapy, CRT）で根治を目指すことがあります。

化学放射線療法

放射線照射と殺細胞薬を同時期に行うものを同時性化学放射線療法（concurrentchemoradiotherapy, CCRT）といい、食道がんではCCRTが高い効果を示しています。
放射線照射は1日2グレイ（Gy）ずつ、30日に分けて、計60Gy行う方法や、1日1.8Gyずつを28日照射の計50.4Gy行う方法などがあります。放射線障害（合併症）は照射の総量が多いほど強くなるため、放射線量を減らす代わりに組み合わせる薬剤（殺細胞薬）の強度を強くして、治療効果を落とさずに放射線障害を減らすよう考えられています。

組み合わせる薬剤（殺細胞薬）は、
フルオロウラシル+シスプラチン：FP療法
を3～4週間ごとに4コース繰り返すことを基本としています。

両治療を併用したことで効果が高まりますが、有害事象（合併症、副作用など）も薬物療法による有害反応と放射線照射による障害が組み合わさった形で出てきます。
吐き気、食欲不振、便秘、下痢、胸やけ、口内炎、味覚障害、皮膚炎、白血球減少などが代表的です。薬物有害反応（副作用など）は投与開始から数日時点が最も強くなるタイプのもの（吐き気、倦怠感など）が多いですが、放射線障害では治療が進み、照射線量が重なってくると強くなるタイプのもの（皮膚障害、粘膜障害など）が多いです。そのほか、白血球が減る、肝や腎臓などの臓器障害など、有害反応・障害等の種類によって、現れる時期が異なります。

切除不能な食道がんに対する薬物療法

おおもとの食道がんによる症状が強い場合は、より早く効果を発揮する化学放射線療法を選ぶことが多いのですが、放射線治療は照射された部位（放射線が当たっている部位）に効果がありますが、非照射部位（当たらない部位）では効果が得られないため、食道以外の臓器への拡がりの程度が大きい状態になっているときには薬物療法のみで治療が行われることが多くなります。

殺細胞薬：フルオロウラシル、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル
免疫治療薬：ペムブロリズマブ、ニボルマブ、イピリムマブ
が組み合わせで使用されることが多いです。

フルオロウラシル+シスプラチン：FP療法が効果的で基準となっています。化学放射線療法でも使用される薬剤ですが、併用するときと、薬物療法のみときでは投与する量に違いがあります。
がんを小さくしたい（縮小効果を期待する）場合、FP療法にドセタキセルを加えて、3つの薬剤での治療を行われることもあります。最近になって、FP療法に免疫治療薬を併用すると、効果が上がることが示され、FP療法+ニボルマブ、あるいはFP療法+ペムブロリズマブが、最初に行うべき治療となってきました。

有害反応（副作用など）は、FP療法では食欲低下、吐き気、口内炎、味覚障害、便秘、下痢、皮膚色素沈着、白血球減少、血小板減少、腎障害などが代表的です。これにドセタキセルを加えると、脱毛、しびれ感、白血球減少の増強などもみられるようになります。免疫治療薬ニボルマブ、ペムブロリズマブを加えると、免疫が活性化して、正常な自分の細胞、組織、臓器を攻撃することで起こってくる免疫関連有害事象（ir-AE）が起こることもあります。皮疹、大腸炎、肺障害、肝障害、内分泌障害などが代表的で、頻度は多くないのですが、程度の強い障害となることがあり、十分な注意が必要です。

強い治療は強い毒性を持つことが多く、それに耐えられるだけの体力、臓器機能、治療意欲が必要です。いずれかが欠ける、不十分な場合は、治療強度を落とし、毒性に耐えやすい治療を選択することもあります。どの治療が最適であるか、主治医とよく相談して決めましょう。

肝臓で作られた消化液や排せつする液（胆汁）を集めて、十二指腸に流す管を胆管といいます。肝臓の中で張り巡らせられている部分を肝内胆管、肝臓から十二指腸までをつなぐ一本の管になった部分を肝外胆管、途中で接続されていて、胆汁を濃縮、貯留する袋を胆嚢といい、これをすべて含めて、胆道と呼びます。胆道で発生したがんを胆道がんといいます。
外科手術が最も効果的な治療ですが、肝臓の中に広くしみ込んでいる場合は大きく肝臓を切らないといけない、膵臓の中を通る管なので、膵臓も一緒に手術しないといけないというようなことがあり、体に負担のかかる難しい手術になりやすいといった問題があります。また、がんの拡がりの程度によっては切除自体が困難なことが少なくありません。
切除不能な胆道がんは、薬物で長く抑えることを目指す治療が行われます。

日本国内で使用される薬剤は
・ゲムシタビン：GEM
・エスワン：S-1
・シスプラチン：CDDPです。

この3種類の薬剤を組み合わせて用います。
・GEM+S-1 GS療法
・GEM+CDDP GC療法
・GEM+CDDP+S-1 GCS療法

2種類の組み合わせであるGS療法とGC療法の効果はほぼ同程度ですが、使用する薬剤エスワン、シスプラチンの違いによって、有害反応の出方、投与方法（内服か、注射か）が異なり、これらの違いでどちらの治療レジメンにするかを選択しています。
3種類の組み合わせGCS療法は、薬の種類が多い分、有害反応も強く出やすいようです。しかし、がんの塊を小さくする効果は2種類併用レジメンより強いため、がんが大きく、総量が多い場合やがんによる症状を早く和らげたい場合などには優先して選択したいレジメンです。

有害反応（副作用など）は、倦怠感、食欲低下、白血球減少、血小板減少、過敏症、肺障害、腎障害、膀胱炎など、多岐にわたりますが、比較的軽いことが多いです。がんを長く抑えることが重要ですので、有害反応を抑えつつ、繰り返しの治療を長く続けることが重要です。